Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat

Interaksi obatBuku teks yang dapat dipelajari :1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug InteractionsMonograph 19962. Ivan Stockley, Drug Interaction, 5th ed., 19993. Buku penunjang : buku2 farmakologiInteraksi obatBuku teks yang dapat dipelajari :1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug InteractionsMonograph 19962. Ivan Stockley, Drug Interaction, 5th ed., 19993. Buku penunjang : buku2 farmakologi

Interaksi obat(1)Interaksi obat(1)

Interaksi obat-obatInteraksi obat-obat

sistem syaraf pusatsistem syaraf pusat

Obat-obat AntiepilepsiObat-obat Antiepilepsi

Epilepsi adalah gangguan neurologik kronikyang ditandai dengan kejang berulang.Epilepsi adalah gangguan neurologik kronikyang ditandai dengan kejang berulang.

Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatusdan anak-anak serta pasien diatas 65 tahunInsiden epilepsi banyak terjadi pada neonatusdan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun

Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitaselektrik di otak yang dapat disebabkan berbagaistimulus.Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitaselektrik di otak yang dapat disebabkan berbagaistimulus.

Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkanterjadinya kejangGangguan aktivitas elektrik ini menyebabkanterjadinya kejang

Obat-obat AntiepilepsiObat-obat Antiepilepsi

Obat antiepilepsi bekerja di SSP denganmengurangi gangguan elektrik yang patologisatau menghambat perkembangan aktivitaselektrik yang menyimpang.Obat antiepilepsi bekerja di SSP denganmengurangi gangguan elektrik yang patologisatau menghambat perkembangan aktivitaselektrik yang menyimpang.

Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifikterhadap kanal ion, inhibisi atau induksineurotransmiter.Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifikterhadap kanal ion, inhibisi atau induksineurotransmiter.

FenitoinFenitoin

Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoinyang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapilebih lemah keasamannya sehingga lebih sukarlarut dalam air.Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoinyang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapilebih lemah keasamannya sehingga lebih sukarlarut dalam air.

Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dankeparahan kejang, tanpa menyebabkan depresiSSP.Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dankeparahan kejang, tanpa menyebabkan depresiSSP.

Farmakokinetika fenitoinFarmakokinetika fenitoin

Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhioleh kelarutannya dalam air yang kecil danmetabolismeny oleh enzim sitokrom P450Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhioleh kelarutannya dalam air yang kecil danmetabolismeny oleh enzim sitokrom P450

Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambungkarena walaupun berada dalam bentuk takteriontapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadidi duodenumFenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambungkarena walaupun berada dalam bentuk takteriontapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadidi duodenum

Farmakokinetika fenitoinFarmakokinetika fenitoin

Fenitoin terikat plasma 90% terutama denganalbumin.Fenitoin terikat plasma 90% terutama denganalbumin.

Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumindan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinisseperti kadar serum albumin yang rendah, gagalginjal, penggunaan bersama obat lain yang jugaterikat protein.Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumindan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinisseperti kadar serum albumin yang rendah, gagalginjal, penggunaan bersama obat lain yang jugaterikat protein.

Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450

± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalambentuk metabolit.± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalambentuk metabolit.

Interaksi Fenitoin + amiodaronInteraksi Fenitoin + amiodaron

Kadar plasma fenitoin meningkat  terjadi toksisitasbila dosis fenitoin tidak dikurangi.Kadar plasma fenitoin meningkat  terjadi toksisitasbila dosis fenitoin tidak dikurangi.

Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun.Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun.

Kasus klinis :Kasus klinis :

3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saatmendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasienmengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu danvertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron.Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinyakembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari400 menjadi 200 mg/hari.3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saatmendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasienmengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu danvertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron.Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinyakembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari400 menjadi 200 mg/hari.

Interaksi Fenitoin + amiodaronInteraksi Fenitoin + amiodaron

Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mgamiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatankadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari)selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%.Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mgamiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatankadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari)selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%.

Mekanisme :Mekanisme :

Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalammetabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatankadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehinggaterjadi pergeseran ikatan dengan protein.Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalammetabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatankadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehinggaterjadi pergeseran ikatan dengan protein.

Fenitoin adalah penginduksi enzim  meningkatkanmetabolisme  menurunkan kadar amiodaron.Fenitoin adalah penginduksi enzim  meningkatkanmetabolisme  menurunkan kadar amiodaron.

Interaksi Fenitoin + antikoagulanInteraksi Fenitoin + antikoagulan

Kadar serum fenitoin ditingkatkan olehdikoumarol dan warfarin.Kadar serum fenitoin ditingkatkan olehdikoumarol dan warfarin.

Fenitoin mengurangi efek antikoagulandikoumarol tapi meningkatkan efekwarfarin.Fenitoin mengurangi efek antikoagulandikoumarol tapi meningkatkan efekwarfarin.

Interaksi Fenitoin + antikoagulanInteraksi Fenitoin + antikoagulan

Kasus klinis :Kasus klinis :

6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/harisetelah ditambah dikoumarol kadar fenitoinmeningkat. Intoksikasi fenitoin tampaksetelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol.6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/harisetelah ditambah dikoumarol kadar fenitoinmeningkat. Intoksikasi fenitoin tampaksetelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol.

Seorang pasien yang mendapat 300mgfenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segerasetelah mendapat warfarinSeorang pasien yang mendapat 300mgfenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segerasetelah mendapat warfarin

Interaksi Fenitoin + antikoagulanInteraksi Fenitoin + antikoagulan

Kasus klinis :Kasus klinis :

6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol (40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 &meningkat lagi setelah warfarin dihentikan.6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol (40-160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 &meningkat lagi setelah warfarin dihentikan.

Waktu pembekuan darah seorang pasien yangmendapat warfarin meningkat setelah diterapifenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunandosis warfarin hingga 25%.Waktu pembekuan darah seorang pasien yangmendapat warfarin meningkat setelah diterapifenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunandosis warfarin hingga 25%.

Interaksi Fenitoin + antikoagulanInteraksi Fenitoin + antikoagulan

Mekanisme :Mekanisme :

Mekanisme interaksi kompleks.Mekanisme interaksi kompleks.

Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin dihati  mengurangi ekskresi.Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin dihati  mengurangi ekskresi.

Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol,mengurangi metabolisme warfarin.Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol,mengurangi metabolisme warfarin.

Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hatiyang menurunkan produksi faktor pembekuandarah.Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hatiyang menurunkan produksi faktor pembekuandarah.

Interaksi Fenitoin + barbituratInteraksi Fenitoin + barbiturat

Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat ataumenurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital,tapi kontrol kejang baisanya tidak terlaluterpengaruh.Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat ataumenurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital,tapi kontrol kejang baisanya tidak terlaluterpengaruh.

Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusanfenobarbital.Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusanfenobarbital.

Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi biladitambahkan fenitoin pada terapi denganfenobarbital.Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi biladitambahkan fenitoin pada terapi denganfenobarbital.

Interaksi Fenitoin + barbituratInteraksi Fenitoin + barbiturat

Data klinis :Data klinis :

Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital :Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital :

Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi denganfenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasmafenitoin turun.Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi denganfenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasmafenitoin turun.

Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembalimeningkat setelah fenobarbital dihentikan.Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembalimeningkat setelah fenobarbital dihentikan.

Interaksi Fenitoin + barbituratInteraksi Fenitoin + barbiturat

Data klinis :Data klinis :

Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin :Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin :

Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40pasien epilepsi saat ditambah fenitoin.Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40pasien epilepsi saat ditambah fenitoin.

Pada 5 pasien peningkatan kadar plasmafenobarbital hingga 2x lipat.Pada 5 pasien peningkatan kadar plasmafenobarbital hingga 2x lipat.

Interaksi Fenitoin + barbituratInteraksi Fenitoin + barbiturat

Mekanisme :Mekanisme :

Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadapFenobarbital mempunyai 2 efek terhadap

metabolisme fenitoin :metabolisme fenitoin :

Menginduksi enzim sehingga meningkatkan klirensfenitoinMenginduksi enzim sehingga meningkatkan klirensfenitoin

Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolismemelalui kompetisi sistem enzim.Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolismemelalui kompetisi sistem enzim.

Total efek yang terjadi tergantung keseimbanganantara kedua mekanisme ini.Total efek yang terjadi tergantung keseimbanganantara kedua mekanisme ini.

Interaksi Fenitoin + H2-blokerInteraksi Fenitoin + H2-bloker

Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin.Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin.

Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidakditurunkan.Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidakditurunkan.

Mekanisme :Mekanisme :

Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten akumulasi kadar fenitoin  mencapai MTC.Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten akumulasi kadar fenitoin  mencapai MTC.

Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.

Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoinkarena peningkatan pH lambung.Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoinkarena peningkatan pH lambung.

Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia(karena depresi sumsum tulang).Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia(karena depresi sumsum tulang).

Interaksi Fenitoin + kloramfenikolInteraksi Fenitoin + kloramfenikol

Kadar plasma fenitoin meningkat olehkloramfenikol  Toksisitas bisa terjadi kalau dosisfenitoin tidak diturunkan.Kadar plasma fenitoin meningkat olehkloramfenikol  Toksisitas bisa terjadi kalau dosisfenitoin tidak diturunkan.

Mekanisme :Mekanisme :

Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang poten akumulasi kadar fenitoin hingga 2x lipat lebih.Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang poten akumulasi kadar fenitoin hingga 2x lipat lebih.

Pengatasan : hindari pemakaian bersama keduanyaPengatasan : hindari pemakaian bersama keduanya

Interaksi antar obat-obat antiepilepsi

Obat antiepilepsi

Obat yangditambahkan

Efek

Fenitoin

Karbamazepin

Asam valproat

Fenobarbital

<< Fenitoin

<< fenitoin total

<< or >> fenitoin

Karbamazepin

Fenobarbital

Fenitoin

<< Karbamazepin

<< karbamazepin

Asam valproat

Karbamazepin

Fenobarbital

Fenitoin

<< asam valproat

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

FENITOIN

Obat yang mempengaruhi :

Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin

Simetidin : >> FNT (fenitoin)

Kloramfenikol : >> FNT

Flukonazol : >> FNT

INH : >> FNT

Warfarin : >> FNT

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

FENITOIN

Obat yang dipengaruhi :

Kontrasepsi oral : penurunan efektivitaskontrasepsi oral

Bishidroksikumarin : penurunan efekantikoagulan

Asam folat : penurunan efek asam folat

Kuinidin : penurunan efek kuinidin

Vitamin D : penurunan efek vit. D

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

Karbamazepin :

Obat yang mempengaruhi :

Simetidin : >> CBZ (karbamazepin)

Eritromisin : >> CBZ

INH : >> CBZ

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

KARBAMAZEPIN

Obat yang dipengaruhi :

Kontrasepsi oral : penurunan efektivitaskontrasepsi oral

Doksisiklin : << doksisiklin

Teofilin : << teofilin

Warfarin : << warfarin

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

ASAM VALPROAT :

Obat yang mempengaruhi :

Simetidin : >> asam valproat

Salisilat : >> asam valproat bebas

Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain

ASAM VALPROAT

Obat yang dipengaruhi :

Kontrasepsi oral : penurunan efektivitaskontrasepsi oral

INTERAKSI BENZODIAZEPININTERAKSI BENZODIAZEPIN

Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitorreseptor GABA (gamma-aminobutyricacid).Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitorreseptor GABA (gamma-aminobutyricacid).

Pengikatan GABA pada reseptornya pembukaan kanal Cl-  memungkinkanmasuknya ion Cl melewati membran selsyaraf  meningkatkan potensial elektriksepanjang membran sel  sel sukartereksitasi.Pengikatan GABA pada reseptornya pembukaan kanal Cl-  memungkinkanmasuknya ion Cl melewati membran selsyaraf  meningkatkan potensial elektriksepanjang membran sel  sel sukartereksitasi.

INTERAKSI BENZODIAZEPININTERAKSI BENZODIAZEPIN

Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptorGABA  tidak menyebabkan terbukanyakanal Cl  menghambat neuron  efekdepresi.Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptorGABA  tidak menyebabkan terbukanyakanal Cl  menghambat neuron  efekdepresi.

Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik,relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan,dan sedatif.Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik,relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan,dan sedatif.

INTERAKSI BENZODIAZEPININTERAKSI BENZODIAZEPIN

Interaksi BDZ meliputi interaksifarmakokinetik maupun farmakodinamik.Interaksi BDZ meliputi interaksifarmakokinetik maupun farmakodinamik.

Interaksi farmakokinetik terutama melaluiinhibisi atau induksi enzim sitokrom P450yang memetabolisme BDZ.Interaksi farmakokinetik terutama melaluiinhibisi atau induksi enzim sitokrom P450yang memetabolisme BDZ.

Interaksi farmakodinamik terutama terjadidengan obat-obat SSP yang lain (etanol,opiat, barbiturat, dll)Interaksi farmakodinamik terutama terjadidengan obat-obat SSP yang lain (etanol,opiat, barbiturat, dll)

BDZ + AntikonvulsanBDZ + Antikonvulsan

Klirens diazepam meningkat padapemakaian bersama karbamazepin danfenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.Klirens diazepam meningkat padapemakaian bersama karbamazepin danfenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.

Efek hipnotik midazolam dikurangi olehkarbamazepin dan fenitoin  perlu dosismidazolam yang lebih besar.Efek hipnotik midazolam dikurangi olehkarbamazepin dan fenitoin  perlu dosismidazolam yang lebih besar.

Mekanisme : berbeda-beda. Sebagianbesar karena induksi dan inhibisi enzim.Mekanisme : berbeda-beda. Sebagianbesar karena induksi dan inhibisi enzim.

BDZ + Antifungsi golongan azolBDZ + Antifungsi golongan azol

Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secarabermakna meningkatkan serum midazolam &triazolam per oral  meningkatkan efeksedasi perlu penyesuaian dosis.Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secarabermakna meningkatkan serum midazolam &triazolam per oral  meningkatkan efeksedasi perlu penyesuaian dosis.

Ketokonazol tidak merubah efek klinikklordiazepoksida secara signifikan, tapimeningkatkan efek alprazolam dan midazolam.Ketokonazol tidak merubah efek klinikklordiazepoksida secara signifikan, tapimeningkatkan efek alprazolam dan midazolam.

Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme olehgolongan azol  meningkatkan kadar plasmaBDZ.Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme olehgolongan azol  meningkatkan kadar plasmaBDZ.

Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanyaitrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkanefek sedasi pada dosis normal.Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanyaitrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkanefek sedasi pada dosis normal.

BDZ + penghambat kanal CaBDZ + penghambat kanal Ca

Kadar serum dan efek midazolam dan triazolammeningkat oleh diltiazem atau verapamil dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50%Kadar serum dan efek midazolam dan triazolammeningkat oleh diltiazem atau verapamil dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50%

Tidak ada interaksi bermakna antara diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin, antaratemazepam-diltiazem.Tidak ada interaksi bermakna antara diazepam-diltiazem,felodipin atau nimodipin, antaratemazepam-diltiazem.

Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambatenzim sitokrom sehingga menghambatmetabolisme dan meningkatkan kadarmidazolam dan triazolam.Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambatenzim sitokrom sehingga menghambatmetabolisme dan meningkatkan kadarmidazolam dan triazolam.

BDZ + antibiotik makrolidaBDZ + antibiotik makrolida

Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secarabermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaianbersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam –klaritromisin  perlu penyesuaian dosis.Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secarabermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaianbersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam –klaritromisin  perlu penyesuaian dosis.

Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadapmidazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknyalemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam.Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam.Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadapmidazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknyalemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam.Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam.

Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangimetabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dindingsaluran cerna  menurunkan klirens & meningkatkankadar serum.Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangimetabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dindingsaluran cerna  menurunkan klirens & meningkatkankadar serum.